Una nuova speranza per i bambini affetti da SMA. Per la prima volta in Italia la terapia genica somministrata a una neonata

La prima in Italia

A Bari, all’ospedale pediatrico Giovanni XXIII, è stato possibile diagnosticare la SMA (Atrofia Muscolare Spinale) e agire tempestivamente su una bambina di appena ventitré giorni. La neonata non aveva ancora mostrato sintomi della malattia, e questo dimostra ancora una volta quanto sia importante la prevenzione, che in questo caso è stata possibile con uno screening alla nascita; in particolare ha giocato un ruolo fondamentale il fatto che in Puglia, da fine marzo 2021, questo screening sia obbligatorio per tutti i neonati. Per la bambina è stata possibile la somministrazione di una terapia innovativa, da poco disponibile anche in Italia, effettuata con il farmaco Zolgensma.

Cos’è la SMA?

La sigla SMA è un acronimo inglese che indica l’atrofia muscolare spinale, una malattia genetica rara che colpisce circa un bambino su diecimila. È dovuta alla delezione di un tratto del gene SMN1, responsabile della codifica della proteina SMN (Spinal Motor Neuron), fondamentale per il funzionamento dei nervi deputati al controllo dei muscoli; in mancanza di questa proteina i bambini crescendo non sono in grado di camminare o stare seduti e nei casi più gravi possono presentare difficoltà anche nella respirazione e nella deglutizione. È una malattia che se non scoperta e trattata in tempo porta alla morte, di solito entro i due o tre anni di vita, essendo così la prima causa genetica di mortalità infantile.
In base all’età in cui si manifestano i primi sintomi e alla gravità di questi ultimi, si individuano quattro diverse tipologie:
·       SMA1: la più grave, si manifesta entro i primi sei mesi di vita;
·       SMA2: si manifesta fra i sei e i diciotto mesi;
·       SMA3: si può manifestare tra l’infanzia e l’adolescenza;
·       SMA 4: la meno grave, con esordio in età adulta.
In tutti i casi la sintomatologia interessa i muscoli, soprattutto degli arti inferiori, e quelli respiratori, e si manifesta inizialmente con debolezza e atrofia, di solito simmetriche e progressive.

Nel 98% dei casi si trasmette dai genitori ai figli con modalità autosomica recessiva, cioè se sia la copia ereditata dalla madre che quella ereditata dal padre del gene SMN1 presentano una delezione; nel restante 2% dei casi si origina de novo. Se solo uno dei geni ereditati manifesta la delezione, l’individuo sarà un portatore sano e nel caso in cui anche l’altro genitore sia un portatore sano la possibilità di trasmettere la SMA ai propri figli è del 25% per ogni gravidanza.

Una nuova terapia genica

È quindi chiaro che come per molte altre malattie genetiche e rare, l’unica forma possibile di prevenzione è uno screening fatto alla nascita, purtroppo non ancora obbligatorio a livello nazionale. Questo semplice test, che viene effettuato con un piccolo prelievo di sangue dal tallone, individua l’eventuale delezione del gene SMN1 in entrambe le copie (omozigosi) o in una sola (eterozigosi).
Mentre in Puglia, grazie all’obbligatorietà dello screening, è stato possibile somministrare da subito la cura a una neonata di soli ventitré giorni, circa un anno fa (marzo 2021) era successo qualcosa di simile in Toscana, all’ospedale pediatrico universitario Meyer di Firenze. Questo caso si inserisce all’interno di un progetto pilota di screening neonatale attivo in Toscana e Lazio. Anche al Meyer di Firenze era stata usata la terapia genica, che permette di sperare in ottimi risultati soprattutto se somministrata così precocemente; ciò significa che è stato inviato un adenovirus al DNA per inserire il gene mancante, affinché sintetizzasse la proteina SMN.
Il medicinale usato sulla neonata di Bari è Zolgensma, prodotto dalla casa farmaceutica AveXis e approvato nel 2019 dalla FDA (Food and Drug Administration) negli Stati Uniti. La Commissione Europea lo ha approvato nel 2020 per i bambini di peso inferiore a 21 kg, mentre L’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha ratificato la sua approvazione nel 2021 per bambini di peso inferiore ai 13,5 kg, raggiungendo un accordo con Novartis per 1,5 milioni di euro a trattamento, dilazionati nel tempo in base ai risultati della cura. Uno dei problemi principali di Zolgensma è infatti proprio il costo, di 2,1 milioni di euro per ogni trattamento.
Con l’approvazione di AIFA è stato possibile iniziare la somministrazione, che si basa su due studi volti a valutarne efficacia e sicurezza. Il campione di popolazione preso in esame presentava già i sintomi della SMA di tipo 1 e aveva un’età inferiore ai sei mesi al momento del dosaggio. Due sono gli studi che hanno portato all’innovazione nel campo delle terapie per la SMA: STR1VE-US (Fase III), che ha preso in esame pazienti con una sola copia del gene sano SMN2, e START (Fase I), che invece aveva per soggetti individui con due copie del gene SMN2.
Zolgensma, rispetto alle altre terapie, è one-shot, cioè viene somministrata con una sola iniezione. A differenza degli altri farmaci, che agiscono sul gene SMN2 incrementandone la produzione della proteina SMN per colmare la delezione nell’altro gene che la produce, SMN1, Zolgensma fornisce all’organismo una copia sana del gene SMN1; in questo modo con un unico trattamento si va a correggere il difetto genetico.
Se gli studi hanno sottolineato i benefici di questo tipo di terapia, non tutte le persone affette da SMA possono ricevere questo trattamento, sulla base della tipologia di mutazione.

Le altre terapie possibili

Le alternative a Zolgensma restano quelle approvate precedentemente: Nusinersen e Ridisplam. Il primo, approvato nel 2016 e in Italia in commercio dal 2017, viene somministrato per via endorachide, cioè tramite un’iniezione nella spina dorsale. Funziona promuovendo la produzione della proteina funzionante da parte di SMN2 e può essere utilizzato per tutte le forme di SMA, con benefici significativi soprattutto in relazione al fattore tempo: prima viene iniziata la cura, più i risultati saranno tangibili.
Il secondo invece ha una storia più recente: approvato dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) nel marzo del 2021, a febbraio 2022 ha ricevuto anche l’approvazione di AIFA per il commercio e la rimborsabilità in Italia; precedentemente era disponibile per uso compassionevole, cioè nei casi in cui ogni altra terapia non aveva funzionato. Come Nusinersen, Ridisplam agisce sostenendo la produzione di SMN, carente per la delezione del gene SMN1, intervenendo sullo splicing di SMN2 che, ricordiamo, continua a produrre la proteina, ma in quantità insufficienti. La grande innovazione di Ridisplam consiste nella metodologia di somministrazione: a differenza delle altre cure è liquido e non è quindi necessario andare in ospedale, apportando così un significativo miglioramento alle condizioni di vita dei malati di SMA. Può essere usato per tutti i tipi di SMA 5q (che costituisce il 95% dei casi), come hanno dimostrato gli studi FIREFISH, che ha preso in considerazione malati di SMA di tipo 1 sintomatici e di età compresa fra i due e i sette mesi, e SUNFISH, che invece ha riguardato persone affette da SMA di tipo 2 e 3 di età compresa fra i due e i venticinque anni, qualificandosi così come unico studio che comprende anche persone adulte.
Ad oggi nel mondo i pazienti affetti da SMA sono circa 4500, di cui 1300 in Italia; purtroppo non esiste ancora una cura definitiva o risolutiva, ma i benefici per le persone trattate con Ridisplam (circa 300 in Italia), oltre alle speranze che le nuove terapie geniche come Zolgensma fanno intravedere, rendono la SMA una malattia con la quale diventa ogni giorno più possibile convivere, anche se, come sottolineano le associazioni che se ne occupano, la ricerca non si deve fermare, affinché tutti abbiano una cura.

Le associazioni che si occupano di SMA

Sono proprio le associazioni che si occupano di SMA ad essere sempre state in prima linea a battersi affinché anche i bambini affetti da questa rara malattia genetica avessero una cura.
Nel 1985 in Italia è stata fondata la prima associazione a occuparsene, ASAMSI, mentre nel 2001 è nata, dalla tenacia di un papà, Famiglie SMA. Entrambe si occupano di sostenere i malati di SMA e le loro famiglie, di fare informazione e promuovere studi e convegni, al fine di trovare per questa rara patologia genetica una cura. Sono entrambe presenti in modo capillare e costituiscono una rete di solidarietà e sostegno per coloro che si trovano a lottare contro questa malattia.
In particolare ASAMSI organizza spettacoli, manifestazioni sportive e mercatini di beneficenza per finanziare gli studi sulla SMA, mentre Famiglia SMA collabora con alcuni dei principali centri di ricerca in Italia, come l’ospedale pediatrico Bambin Gesù, l’Università Cattolica, il policlinico Gemelli di Roma e l’ospedale pediatrico Gaslini di Genova, oltre a numerose associazioni estere.
L’operato di queste associazioni è fondamentale per il sostegno quotidiano alle famiglie, ma anche perché i malati di SMA, così come tanti altri pazienti affetti da malattie rare, non siano invisibili e possano avere una cura.