Metformina e mestruazioni: gli effetti sull’ovaio policistico

La metformina è un farmaco antidiabetico scoperto ormai nel lontano 1920, che permette un abbassamento dei livelli di glicemia, il cui funzionamento resta ancora pressoché sconosciuto; oltre agli effetti contro il diabete è nota l’efficacia della Metformina anche nel riequilibrio del ciclo ovarico nelle donne affette da Sindrome dell’Ovaio Policistico, anche in questo caso, per effetti farmacologici poco chiari.

Metformina e diabete di tipo 2

Il diabete di tipo 2 è un tipo di diabete causato da forme gravi di insulino-resistenza, nelle quali l’insulina viene sì prodotta, ma a causa di una bassa espressione del relativo recettore sulle cellule dei tessuti viene a mancare il suo effetto: in questo tipo di diabete, quindi, l’assunzione esogena di insulina non ha nessun effetto di reversione sui sintomi pertanto sono necessari altri tipi di trattamenti farmacologici; la Metformina è un farmaco usato proprio per trattare questa patologia e diminuire il livello della glicemia nei pazienti che ne sono affetti.
Sebbene questa molecola sia stata descritta ormai quasi un secolo fa, nel 1922, ad oggi non si conoscono ancora molto bene i meccanismi biologici che le permettono di abbassare i livelli di zuccheri nel sangue: 

• Una prima ipotesi riguarda l’attività sul Glucagone: la Metformina ridurrebbe la concentrazione di questo ormone all’interno del sangue provocando un abbassamento dei livelli di glucosio.
• Sarebbe in grado inoltre di deprimere le reazioni chimiche metaboliche che portano alla sintesi di glucosio da parte del fegato.
• Aumenta il metabolismo del glucosio da parte dei tessuti periferici, e provoca una diminuzione del suo assorbimento a livello intestinale .

La Metformina solitamente viene preferita ad altri farmaci antidiabetici orali nei pazienti sovrappeso in quanto la sua assunzione provoca un apprezzabile perdita di peso, al contrario di altre formulazioni che invece provocano ingrassamento, condizione spesso già presente nei pazienti diabetici a causa di un quadro clinico da sindrome metabolica.
Un’altro punto di vantaggio alla Metformina rispetto ai farmaci concorrenti, è il fatto che provoca più difficilmente ipoglicemia, effetto che invece possono provocare facilmente altri farmaci anti-diabetici: sebbene l’abbassamento dei livelli di glucosio è proprio l’effetto che si vuole evocare nei pazienti diabetici, un abbassamento troppo drastico della glicemia è comunque pericoloso, i livelli di glucosio sanguigno devono essere tenuti entro dei precisi e rigorosi valori.
Un’altra importante funzione farmacologica della Metformina, anch’essa senza precise spiegazioni scientifiche al riguardo, è la capacità di regolarizzare il ciclo mestruale nelle donne affette da ovaio policistico, vediamo di approfondire questa tematica.

Sindrome dell’ovaio policistico

L’ovaio policistico è una condizione patologica che affligge l’apparato riproduttivo femminile, ed è la principale malattia (in termini di incidenza) di natura endocrina nelle donne in età riproduttiva; il nome deriva dalla comparsa di cisti a livello delle ovaie, fenomeno che rientra tra i sintomi della patologia.
I principali sintomi sono riconducibili ad alterazioni del ciclo mestruale, oltre che a disordini di stampo cutaneo, in generale i segni principali sono i seguenti:

• Oligomenorrea: frequenza bassa del ciclo mestruale, ossia le mestruazione compaiono con periodicità più lunghe rispetto ai 28 giorni canonici; si parla di oligomenorrea quando nell’arco di un anno non vengono raggiunte i nove cicli mestruali completi.
• Amenorrea: assenza di ciclo mestruale per 3 o più mesi consecutivi. La mancanza di ovulazione può sfociare anche nell’infertilità.
• Comparsa di peli e acne: condizione conosciuta come “irsutismo”, causata a quanto pare da un’elevata presenza di ormoni maschili in circolo.
• Caduta di capelli: sempre dovuta a una sintesi eccessiva di ormoni mascolinizzanti.
• Tendenza all’obesità.
• Ovaio policistico: comparsa di cisti a livello delle ovaie, che impediscono un loro corretto funzionamento interferendo con il normale evolversi dell’ovulazione.
  Le cisti possono essere diagnosticate grazie a esami ad ultrasuoni.

La Sindrome dell’Ovaio Policistico sembra essere causata da una serie combinata di fattori genetici e ambientali, tra questi ultimi possiamo trovare come concause sicuramente:

• Obesità.
• Mancanza di attività fisica.

Queste condizioni possono andare a promuovere l’evocazione del quadro clinico dell’ovaio policistico, la cui insorgenza può essere aggravata da una storia familiare caratterizzata dalla presenza della patologia, a riprova di una notevole incidenza della componente genetica sulla sua patogenesi.
In generale possiamo dire che alla base del meccanismo di insorgenza della patologia c’è uno squilibrio ormonale tra ormoni femminili e maschili, caratterizzato da una sintesi troppo accentuata di ormoni maschili, ossia gli androgeni.

Per contrastare i sintomi di questa patologia vengono imposti alcuni trattamenti, spesso mirati a ristabilire l’equilibrio ormonale della paziente:

• Assunzione di farmaci anticoncezionali orali, che permettono una ricalibrazione dei livelli di estrogeni.
• Dieta ipocalorica, per controbilanciare l’acquisto di peso.
• Antidiabetici orali, qualora l’ovaio policistico sia da condurre a un effetto del diabete mellito di tipo 2.
• Clomifene: un farmaco che stimola la produzione di un particolare ormone femminile, l’FSH che è implicato nel meccanismo dell’ovulazione, quindi ha degli effetti sul riassetto del ciclo ovarico, favorendo la maturazione dell’ovulo e la sua ovulazione.

Sindrome dell’ovaio policistico e Metformina

La Metformina migliora l’ovulazione nelle donne con Sindrome dell’Ovaio Policistico ma attualmente mancano evidenze che suggeriscono una sua efficacia nel revertire anche il sintomo più invalidante, quello dell’infertilità: lo ha stabilito la Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine revisionando le prove sull’uso della Metformina utilizzata nell’induzione dell’ovulazione.

La Metformina da sola, rispetto al placebo, aumenta il tasso di ovulazione nelle pazienti con Sindrome da Ovaio Policistico, ma non dovrebbe essere utilizzata come terapia di prima linea per l’assenza di ovulazione: i farmaci utilizzati nell’induzione dell’ovulazione orale, ossia il Clomifene citrato o il Letrozolo, sono molto più efficaci della Metformina nell’indurre un ritorno a un ciclo ovulatorio regolare, alla ricomparsa dell’ovulazione oltre che della fertilità.
Sicuramente però, e va detto con tono positivo, la Metformina si sta dimostrando un composto con delle ottime potenzialità: è stato osservato che la Metformina potrebbe rivelarsi utile nella terapia combinata per le donne con anovulazione resistente al Clomifene citrato, cioè nelle pazienti in cui l’assunzione di Clomifene non genera nessuna reversione del quadro clinico.

Gli studi che valutano l’uso di Metformina nella Sindrome dell’ovaio policistico tutt’oggi continuano a essere discordanti: sono stati utilizzati diversi criteri diagnostici, alcuni hanno valutato le donne magre e altre donne obese, alcune sono state sottoposte allo screening per l’insulino-resistenza mentre altre non lo hanno fatto; la sensibilità all’insulina è stata misurata con test diversi e i parametri dei risultati sono variati. Probabilmente è proprio l’eterogeneità degli studi al riguardo che non ha permesso di generare dati univoci su questo tema.

In generale quello che è emerso è che:

•    Rispetto al placebo, la sola Metformina ha determinato un tasso di ovulazione più elevato e un modesto miglioramento nel tasso di gravidanza.
•    Rispetto al Clomifene Citrato, la Metformina è meno efficace nell’induzione dell’ovulazione; una metanalisi di 14 studi ha trovato un tasso di natalità inferiore con la Metformina rispetto al Clomifene Citrato (odds ratio: 0,48; 95% Ic: 0,31-0,73).
•    La combinazione data dalla Metformina e dal Clomifene Citrato, rispetto alla sola Metformina, ha determinato i tassi di gravidanza e natalità più alti.
•    L’aggiunta della Metformina al Clomifene Citrato rispetto al solo Clomifene Citrato nelle donne Clomifene Citrato resistenti, ha migliorato i tassi di ovulazione e gravidanza.
•    L’aggiunta della Metformina al Clomifene Citrato rispetto al drilling ovarico per la paroscopia nelle donne resistenti al Clomifene Citrato non ha portato a differenze significative nei tassi di gravidanza tra i due interventi.
•    Gli studi di confronto tra la combinazione di Clomifene Citrato più Metformina e le Gonadotropine nelle donne resistenti al Clomifene Citrato hanno mostrato tassi di ovulazione e gravidanza contrastanti.

Da quanto emerso dai vari studi, la Metformina è un composto con delle notevoli potenzialità, le cui caratteristiche farmacologiche possono essere implementate al fine di ottenere un farmaco più evoluto e in grado di essere usato come terapia efficiente nella cura dei sintomi della Sindrome da Ovaio Policistico.