Modifica del genoma mitocondriale: una nuova vittoria per la ricerca avvenuta grazie alla curiosità

Il microbiologo Joseph Mougous ha molte ragioni per studiare la guerra microscopica. La comprensione del conflitto interbatterico, per esempio, può aiutare i ricercatori a capire perché alcuni microbi fanno ammalare animali e umani. Ma, come spesso accade nella ricerca, i suoi studi hanno condotto a una scoperta inaspettata.

All’Università di Washington a Seattle, Mougous e i suoi colleghi lo hanno descritto come un enzima eccezionale che ha permesso loro di modificare i genomi dei mitocondri, ovvero strutture cruciali che riescono a infondere energia in molte cellule (BY Mok et al. Nature).

È un grande risultato, soprattutto perché il team non aveva queste aspettative quando ha iniziato il lavoro. Dato che la pandemia COVID‑19 ha costretto le agenzie di finanziamento a rivalutare le loro priorità, questa scoperta evidenzia una volta di più il valore della ricerca di base.

Le considerazioni del team di Mougous sono importanti perché le mutazioni nel DNA mitocondriale possono provocare disordini devastanti, come la neuropatia ottica ereditaria di Leber, che provoca perdita della vista e può portare a debolezza muscolare e problemi cardiaci. Queste problematiche però potrebbero potenzialmente essere trattate con la modifica del genoma. I metodi attuali (incluso CRISPR-Cas9) non possono apportare modifiche precise ai genomi mitocondriali, poiché i componenti cruciali non possono entrare nei mitocondri legati alla membrana.

Originariamente gli studiosi volevano capire come i batteri dispiegano le tossine per combattersi e quale impatto potrebbe avere sugli ecosistemi batterici. Avevano però bisogno di una tossina che potesse lasciare una traccia, quindi hanno deciso di cercarne una in grado di cambiare il DNA degli organismi che attacca.

Hanno scelto di seguire un enzima chiamato DddA. Quando attacca una cellula, DddA cambia la base del DNA C in U, che il macchinario di replicazione del DNA della cellula legge come T. Mougous ha proposto al suo team di cercare nei campi di battaglia batterici tracce di questi cambiamenti da C a T, ovvero il segno evidente che la tossina ha modellato l’ecosistema batterico.

Ma i ricercatori hanno scoperto che il DddA è insolito in quanto modifica il DNA a doppio filamento, mentre la maggior parte degli enzimi nel suo genere modificano solo singoli filamenti. E hanno scoperto che, con alcuni interventi, potrebbe essere utilizzato per modificare il genoma mitocondriale a doppio filamento.

Questa scoperta avrebbe il potenziale di trattare i disturbi mitocondriali umani, sebbene necessiti di ulteriori test e perfezionamenti, nonché di un’ampia consultazione e un’attenta considerazione etica, in particolare per tutte quelle applicazioni che potrebbero creare cambiamenti genetici ereditabili. Potrebbe inoltre dare nuova spinta alla ricerca di antibiotici; molti infatti sono derivati ​​da microbi del suolo e la modifica dei geni dei microbi potrebbe produrre nuove sostanze chimiche utili. Potrebbe essere usato per modificare i mitocondri degli animali per generare modelli per lo studio delle malattie, che a loro volta potrebbero essere impiegati per cercare cure. E ci sono anche potenziali applicazioni ambientali e industriali. Gli enzimi microbici, ad esempio, hanno dimostrato di degradare il polietilene tereftalato (PET) di plastica ampiamente usato – che è tra le cause dell’inquinamento da plastica – ai suoi elementi chimici. La modifica genica potrebbe renderli più efficaci. Tutto da una scoperta che, in origine, aveva poco a che fare con tali applicazioni.

Non è certo la prima volta che avviene una cosa del genere. Anche CRISPR-Cas9, che fa parte di un rudimentale sistema immunitario microbico, è stato scoperto attraverso una ricerca guidata dalla curiosità. Gli scienziati erano interessati a misteriose sequenze ripetute nel DNA di alcuni microbi. Solo più tardi si sono resi conto che il sistema poteva essere sfruttato per apportare modifiche dirette ai genomi – in effetti quasi tutti i genomi in cui è stato testato.

Tali scoperte offrono un promemoria tempestivo per i finanziatori. Mentre la pandemia COVID-19 provoca il caos nelle economie e nelle società e i fondi scarseggiano, molti stanno comprensibilmente cercando di ridistribuire la propria spesa. Hanno il compito non invidiabile di bilanciare gli investimenti nella ricerca di base e applicata. Entrambi sono importanti. I trattamenti e i vaccini per COVID-19 sottolineano l’importanza del lavoro traslazionale e clinico. Ma basta solo guardare al frenetico lavoro svolto per studiare il virus SARS-CoV-2 per vedere anche l’importanza della ricerca di base.

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