Pillola anticoncezionale maschile non ormonale: cosa c’è da sapere?

Durante il meeting primaverile dell’American Chemical Society (ACS), un gruppo di ricerca dell’Università del Minnesota presenta un nuovo interessante principio attivo: un contraccettivo maschile su base non ormonale. Che risvolti può avere questo ritrovamento? Cerchiamo di ricostruire i meccanismi e le potenzialità di questo nuovo “pillolo”.

La contraccezione maschile

Per la donna esistono numerosi tipi di contraccettivi reversibili, come il controllo ormonale (pillola, cerotti, anelli vaginali), la contraccezione d’emergenza, spirale intrauterina, cappucci cervicali, diaframma, spermicidi. 

Tuttavia, ad oggi, per l’uomo esistono solo due scelte efficaci: i preservativi e la vasectomia. I preservativi sono monouso, con rischio di rottura e quindi suscettibili al fallimento nel controllo delle nascite (tralasciando la schermatura contro le malattie sessualmente trasmissibili). La vasectomia invece, in quanto intervento chirurgico, è considerata una sterilizzazione permanente dell’uomo: la procedura per revertirla esiste, ma è costosa e non assicura il risultato certo. Si è cercato anche di “emulare” la contraccezione femminile (fin dalla sua uscita negli anni ‘60): il “pillolo” su base ormonale, regolando i livelli di testosterone. C’è un grande ma: il trattamento con testosterone è stato associato a diversi effetti negativi gravi, come la tossicità cardiaca e il danno epatico. Non ci si ferma qua purtroppo: di frequente, si è osservato un aumento del volume dei globuli rossi, dei livelli di trombossano (coagulante), un abbassamento dei livelli di HDL (proteine “spazzine” di colesterolo dal sangue), tutte cose che portano a problemi cardiovascolari. In aggiunta a questi effetti, si nota anche un aumento di peso, la comparsa di acne e cambiamenti di umore come stati depressivi, maggiore aggressività e/o calo della libido. Di conseguenza, si è reso necessario lo studio su un metodo contraccettivo che sia efficace, reversibile, su base non ormonale e con effetti collaterali, o complicazioni, al minimo.

La via non ormonale

Gli approcci alternativi sono basati sul mirare determinate proteine, collegate con la produzione dello sperma o con la sua funzionalità. Si può variare in potenza e selettività per il bersaglio scelto, e in virtù di questo si possono anche minimizzare gli effetti collaterali. 

Il bersaglio di interesse è una famiglia di 3 recettori nucleari che legano l’acido retinoico, un derivato della vitamina A. Gioca un ruolo importante nella crescita cellulare, differenziazione (viene coinvolto in varie fasi della spermatogenesi) e sviluppo dell’embrione. Il recettore prende il nome di RAR (retinoic acid receptor), che si suddivide in sottotipo alfa, beta e gamma. Altri scienziati hanno sviluppato composti che inibiscono tutti e tre i sottotipi, causando uno stato di sterilità reversibile in esemplari maschi di topo. Quello che però ha voluto fare il team di Gunda Georg (PhD, Università del Minnesota) e collaboratori, è trovare un farmaco che fosse specifico per il sottotipo alfa. L’intuizione è nata dal fatto che, eliminando il gene che esprime questo recettore (knocking-out il gene per RAR-α), si sono generati topi sterili, senza causare effetti collaterali rilevanti. Quindi, analizzando le strutture dei tre recettori e il modo in cui interagiscono col ligando, sono giunti alla sintesi di più di 100 composti che possano selettivamente interagire con RAR-α. 

Tra questi è stato identificato YCT529, che inibisce il sottotipo alfa con potenza 500 volte più che per beta e gamma. Dato oralmente ai topi maschi per 4 settimane, questo composto ha ridotto in maniera drastica la conta spermale e si è dimostrato efficace al 99% contro le gravidanze, senza effetti collaterali osservabili. Non finisce qua, dopo 4-6 settimane dall’interruzione del trattamento, i topi sono tornati ad essere fertili, dando prova di reversibilità.

Le prospettive

Secondo Georg, YCT529 inizierà i test clinici sull’uomo nella terza o quarta sezione di 2022. Questo perché “è difficile prevedere se un composto, molto promettente negli studi animali, sia anche valevole negli studi sull’uomo. Stiamo testando anche altri composti, con altri scaffold strutturali”. Giusto mettere le mani avanti, dal momento che i test sull’uomo sono stati il motivo di stop (inefficacia) per i composti bloccanti tutti i sottotipi. Va anche considerato che la strada, che parte dalla scoperta di un lead (come può essere YCT529), fino alla formulazione vera e propria e all’approvazione di un farmaco, è lunga e irta di ostacoli.

La speranza rimane alta, dato che, come dice Noman (del team di Georg): “gli uomini sono interessati a condividere la responsabilità della contraccezione all’interno della coppia. Gli scienziati hanno cercato per decenni di sviluppare un contraccettivo orale maschile efficace, ma non ci sono ancora pillole approvate sul mercato”. 

Staremo a vedere!