L’emicrania con aura è un tipo di mal di testa preceduto o accompagnato da una serie di sintomi neurologici reversibili di natura transitoria come scotomi, offuscamento visivo, fotofobia, ipersensibilità uditiva, cambiamenti di umore, nausea e perdita di appetito.
Che in moltissimi ne soffrano è ormai cosa nota, ma sulle cause all’origine di questa forma di mal di testa c’è sempre stato un alone di mistero. Perlomeno, fino alla pubblicazione dello studio Non-canonical glutamate signaling in a genetic model of migraine with aura condotto da un team di ricerca internazionale e guidato dalla Prof.ssa Daniela Pietrobon. Professoressa del Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova, Pietrobon ha collaborato con il team di K.C. Brennan, professore dell’Università dello Utah, per investigare le cause dell’emicrania con aura e gettare le basi per una terapia più efficace.
Il mal di testa è un tema che tutti ci accomuna, ma la neurologia parla una lingua non accessibile ai più, impiegando termini e tecnicismi di non facile comprensione per i non addetti ai lavori. Cerchiamo quindi di fare chiarezza sull’argomento con le parole della Prof.ssa Pietrobon, che si è resa molto disponibile rispondendo a qualche nostra domanda.
Nel suo profilo sul sito dell’Università di Padova leggo che si è interessata all’emicrania già altre volte nel corso del suo percorso da ricercatrice. Prima della pubblicazione dello studio, cosa si sapeva di certo sulle cause dell’emicrania con aura?
È ormai chiaro che l’emicrania è una malattia del cervello, ma le disfunzioni cerebrali che causano l’attacco di emicrania rimangono in gran parte misteriose. Nel caso dell’emicrania con aura si sa che il fenomeno neurofisiologico che causa l’aura è la cosiddetta cortical spreading depression (CSD), un’onda di depolarizzazione delle cellule cerebrali che insorge solitamente nella corteccia cerebrale visiva e si propaga lentamente attraverso la corteccia generando un breve periodo di intensa attività elettrica neuronale seguita da completa depolarizzazione e silenziamento dell’attività neuronale.
Proprio per questo si chiama CSD, depressione propagante corticale, anche se in realtà quello che si propaga è l’eccitazione seguita da depressione, il che spiega la più tipica aura visiva dell’emicrania, il cosiddetto scotoma scintillante, costituito da un arco luminoso scintillante seguito da un’area di perdita di visione che si propaga attraverso il campo visivo.
La CSD svolge un ruolo chiave nella patogenesi dell’emicrania con aura in quanto non solo causa l’aura ma è anche in grado di attivare i meccanismi del mal di testa (secondo studi fatti su animali di laboratorio).
Condurre lo studio su topi di laboratorio quali constatazioni vi ha permesso di fare? I dati ottenuti da questo modello animale cosa ci dicono sul cervello umano?
Nel mio laboratorio studiamo i meccanismi cerebrali che causano l’emicrania utilizzando modelli animali genetici di una forma rara monogenica di emicrania, cioè una forma di emicrania detta FHM, causata da mutazioni in un dato gene (a differenza delle forme comuni di emicrania che hanno una genetica complessa, sono poligeniche e i geni coinvolti sono in gran parte sconosciuti). Si tratta di topi transgenici knock-in, in cui una mutazione causante FHM riscontrata nell’uomo è stata inserita nel gene corrispondente del topo.
Questi modelli animali genetici di emicrania sono unici e preziosi in quanto permettono di studiare i meccanismi causanti una forma di emicrania a livello di cellule e di circuiti neuronali del cervello, cosa che ovviamente non è possibile nell’uomo. Si tratta di buoni modelli: abbiamo dimostrato, infatti, che questi topi knock-in mostrano una aumentata suscettibilità alla CSD.
Questi modelli animali ci permettono quindi di studiare i meccanismi cerebrali che facilitano l’insorgenza della CSD e quindi di capire come possa insorgere l’emicrania con aura (se si accetta il ruolo fondamentale della CSD nell’emicrania con aura).
A quali esiti hanno portato i vostri precedenti studi in materia?
I nostri studi precedenti hanno dimostrato il ruolo chiave di un eccesso del neurotrasmettitore glutammato nel determinare l’aumentata suscettibilità alla CSD nei topi modello di FHM. A seconda del particolare gene mutato causante FHM, le mutazioni determinano o un eccessivo rilascio neuronale di glutammato alle sinapsi eccitatorie della corteccia cerebrale o un rallentamento della rimozione del glutammato da parte degli astrociti (i cui processi circondano le sinapsi e sono ricchi di trasportatori del glutammato che rimuovono velocemente il glutammato dopo che e’ stato rilasciato).
Per questo studio avete collaborato con il team del neurologo K.C. Brennan dell’Università dello Utah: su quale fronte hanno lavorato negli USA? Qual è stato il loro contributo?
KC Brennan ha implementato nel suo laboratorio una nuova tecnica che permette di misurare otticamente (in modo non invasivo e indolore) il glutammato che viene rilasciato durante l’attività cerebrale di un topo sveglio. Per questo ho collaborato con lui, per poter applicare questa tecnica ai nostri animali modello di FHM con rallentata rimozione del glutammato alle sinapsi eccitatorie (che noi avevamo dimostrato con esperimenti in fettine di cervello) e quindi poter studiare in vivo in un animale sveglio le conseguenze di questa rallentata rimozione del glutammato. Nel laboratorio di K.C. Brennan, Patrick Parker ha svolto tutti gli esperimenti con la supervisione di K.C. Brennan e la mia.
I risultati di questi esperimenti (pubblicati sulla rivista Neuron) si possono così riassumere:
- Nella corteccia cerebrale dei topi – modello di emicrania – in cui la rimozione del glutammato alle sinapsi eccitatorie è rallentata, ci sono di tanto in tanto degli “sbuffi“ (plumes) di glutammato, ovvero aumenti transienti localizzati di glutammato, che non sono presenti nei topi selvatici non mutati. E’ lo sbilanciamento tra il rilascio di glutammato da parte dei neuroni e la sua rimozione da parte degli astrociti che genera questi sbuffi di glutammato. Non a caso gli sbuffi di glutammato sono localizzati nello strato più superficiale della corteccia dove c’è una ridotta copertura delle sinapsi da parte dei processi astrocitari rispetto agli strati più interni (come hanno dimostrato i coautori dell Università’ Politecnica delle Marche).
- L’insorgenza della CSD è preceduta da una raffica di questi sbuffi di glutammato (cioè sbuffi che si susseguono ad alta frequenza) oltre che da un aumento della concentrazione di glutammato nello spazio extracellulare. Inibendo gli sbuffi di glutammato (e l’aumento basale del glutammato) viene inibita anche l’insorgenza della CSD. Gli sbuffi di glutammato svolgono quindi un ruolo chiave nella generazione della CSD in questi modelli di emicrania.
Alla luce del vostro studio, quale pensate sia la strada per trovare una cura più efficace contro l’emicrania con aura?
Mettendo in evidenza il ruolo cruciale dello sbilanciamento tra rilascio e rimozione del glutammato alle sinapsi eccitatorie della corteccia cerebrale nel determinare l’insorgenza della CSD, il nostro lavoro suggerisce possibili target molecolari per terapie innovative.
Bloccando il rilascio di glutammato, inibendo i canali del calcio presinaptici, blocchiamo gli sbuffi di glutammato e anche l’insorgenza della CSD nei topi. Tuttavia, non è pensabile un trattamento sistemico con tali bloccanti nell’uomo in quanto si andrebbe a bloccare la trasmissione sinaptica fisiologica del cervello.
Sembra dunque migliore la strategia di andare a inibire specifici recettori del glutammato o andare ad aumentare l’efficacia di reuptake (rimozione) del glutammato.
Per quanto riguarda i recettori, si sa che i recettori cosiddetti NMDA del glutammato svolgono un ruolo chiave nell’insorgenza della CSD, ma svolgono anche un ruolo chiave nel normale funzionamento del cervello. Ci sono diversi sottotipi di recettori NMDA. Se, con studi futuri, scoprissimo che gli sbuffi di glutammato coinvolti nell’insorgenza della CSD attivano specificatamente un particolare sottotipo di recettore e si trovasse un inibitore specifico per questo sottotipo allora potremmo sperare di inibire l’insorgenza della CSD negli emicranici senza troppi effetti collaterali.
Ringrazio ancora la Prof.ssa Pietrobon per la disponibilità, la gentilezza e la chiarezza nelle risposte, rinnovando le mie congratulazioni per i suoi importanti studi in campo neurologico.
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